十二代景行天皇の御代に、日本武尊か東夷征伐の折り、上野忍ヶ丘を通ったときに薬祖神２柱にご加護を頂いたことを感謝し薬祖神２柱を祀ったことに創始とするとされています。以来今年まで１８９０余年の間、東の大洗磯崎神社、西の少彦名とともに三薬祖神の一つとして敬われてきました。
　大己貴命と少彦名命の二柱の神様は、兄弟の緑を結び、共に平和な日本の国を創ることに努力し、特に疫病や耕病に苦しむ人々を助けて、薬を作ることを教え、病を治す治療の方法を授けました。
　神話の中にも、「いなばの白兎が、鮫の仕返しを受け、さらに悪い神に反対の治療をされて苦しんでいたところを、優しく治してあげた話」、「兄弟の意地悪な神に襲われて焼け石によって大火傷を負ったのに不思議にも、生き帰られた話」、「素戔嗚尊に数々の試練を受けたときに、何回も脱出に成功し難を逃れた話」など幾つか出ています。
　少彦名命は、薬のほかにも酒の造り方もひろめたので酒業の祖神としても有名で、両神は古くからわが国の医薬の祖神として尊崇されてきました。
　江戸時代初期、当時の神職であった瀬川屋敷内にあつた、歌道の租として祀られていました菅原道真が後に合祀されたとされ、下谷天満宮といわれていました。瀬川屋敷は、後に五条天神社門前町となり、五条町になりました。社殿は、大正１３年に現在の位置へ移りました。
（出典：五条天神社・社報他）
　江戸三大天神は、五條天神社と亀戸天神社、八王子の谷保天神社の三社とされます。谷保天神は郊外にあり、参詣途中で日が暮れてしまうので、野暮天神といわれ、野暮天の語源となったといわれています。